或许你的肝，正在经历一场名为“非酒精性脂肪肝病”的“油腻”叛乱。

目前，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已取代病毒性肝炎成为全球第一大慢性肝病，全球患病率约25%，预计2030年将成为肝移植首要病因。然而，至今全球仅少数药物获批，且疗效有限。

 
为什么NAFL到NASH的“跳跃”如此难以阻断？

NAFL的核心是肝细胞甘油三酯（TG）异常堆积，但罪魁并非只是膳食脂肪。肝脏内源性脂质合成（即从头脂肪生成，DNL） 在NAFL/NASH患者中较健康人上调20%-30%。两大转录因子——SREBP-1c（胰岛素激活）和ChREBP（葡萄糖激活）——驱动了ACC、FAS、SCD1等关键酶的表达，将过剩碳水化合物转化为脂肪酸。

同时，肝细胞处理能力有限。当游离脂肪酸（FFA）摄入与合成超过线粒体β-氧化和VLDL分泌能力时，神经酰胺、二酰甘油、长链酰基肉碱等有毒脂质中间体堆积。这些代谢物不直接储存于脂滴，而是插入细胞膜、内质网和线粒体膜，改变膜流动性与通道功能，成为后续损伤的“引信”。

细胞器出现应激“罢工”。肝细胞内过多的脂肪酸被迫进入线粒体，但利用不充分，大量电子泄漏，生成活性氧，损伤线粒体本身，进一步加剧氧化应激。脂质过剩还扰乱内质网，触发“未折叠蛋白反应”，若持续激活，便会启动细胞凋亡程序。

除此之外，还有坏死性凋亡、焦亡，以及热门的铁死亡在脂肪性肝炎中异常活跃，加重炎症和纤维化。同时免疫微环境也会受到破坏，例如肠屏障受损让细菌内毒素（如LPS）经门静脉入肝，激活巨噬细胞的TLR4通路，放大炎症反应。随之，肠道菌群失调产生的代谢物（如TMAO、支链氨基酸）也直接加重肝脏损伤。


 

逆转希望：生活方式是基石，新药研发是曙光

 
基石：生活干预，且减重有“剂量效应”

减重 3%-5% ，可改善肝脂肪堆积；减重 7%-10% ，可减轻炎症活动，甚至逆转纤维化；减重 ≥10% ，部分患者的肝纤维化可实现消退。

虽然生活干预效果显著，但长期体重控制也十分不易，尤其对于NASH晚期患者而言，肝脏已出现实质性纤维化，不太可能通过简单的生活方式干预治愈；因此，药物干预仍然是高度需要的。

靶向药物：从“无药可用”到“精准打击”

过去，NAFLD无获批特效药。但近年研究已精准锁定多条信号通路，部分药物已获突破。

01脂代谢：抑制肝脏脂肪“从头合成”

DNL（从头脂肪生成） 在NASH患者中上调20%-30%，是肝脏脂肪超载的核心来源。靶向DNL关键酶可从根本上减少脂肪合成。
 


02糖代谢与胰岛素敏感性：改善代谢“底盘”

NASH与T2DM高度共病（T2DM中NAFLD 发病率 >55%），降糖药物通过改善胰岛素抵抗间接改善肝脏病变。

图3. 糖脂代谢和NASH的靶向化合物 [1]

 

03炎症与免疫：阻断“炎性放大”

炎症是NAFL向NASH转化的核心驱动力，靶向炎症通路可阻断疾病进展。



04纤维化：靶向“瘢痕”形成

肝星状细胞（HSC）活化是纤维化的核心事件。





 

05联合疗法：未来主流方向

鉴于NASH病理机制的高度异质性与复杂性，单药难以覆盖全部患者。EMA指南明确鼓励不同机制的药物联合使用。代表性联合方案包括：



【结语】

NAFLD的发病机制，早已超越了“肝内脂肪堆积”的简单叙事，而是全身代谢紊乱的肝脏表现。正因其机制网络的复杂性，单一靶点药物屡屡折戟；也正因其与代谢的整体关联，生活方式干预始终是不可动摇的基石。分子靶向、联合用药、个体化方案，科学的脚步正在逼近。别让肝脏在沉默中“油尽灯枯”——管住嘴、迈开腿，永远是最值得投资的“护肝良药”。

【相关推荐】

1.非酒精性脂肪肝病化合物库 SJ-ML1622：2475 种具有明确或潜在抗非酒精性脂肪肝病活性的小分子化合物，是研究 NAFLD 病理机制及进行药物开发的重要工具。

2.脂代谢化合物库 SJ-ML1405：664 种脂代谢相关的小分子化合物，可用于脂代谢研究及相关疾病的药物开发。

3.糖代谢化合物库 SJ-ML1521：888 种糖代谢相关的化合物，可用于糖代谢研究及相关疾病的药物开发。

所有产品仅用于工业应用或者科学研究等非医疗目的，不可用于人类或动物的临床诊断或治疗，非药用，非食用。

【参考文献】

[1]. Xu X, et al. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH). Signal transduction and targeted therapy. 2022 Aug 13;7(1):287.

[2]. Yang YY, et al. Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacologica Sinica. 2022 May;43(5):1180-90.

[3]. Musso G, et al. Non-alcoholic steatohepatitis: emerging molecular targets and therapeutic strategies. Nature reviews Drug discovery. 2016 Apr;15(4):249-74.

[4]. Dowman JK, et al. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. QJM: An International Journal of Medicine. 2010 Feb 1;103(2):71-83.