你有没有过这样的瞬间——明明刚放下的钥匙，转头就找不到？这种小插曲在我们身上几乎每天都在发生。但在阿尔茨海默病患者的脑海里，这种“遗忘”会逐渐吞没记忆、性格，甚至是熟悉的回家的路。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的60%~80%。它并不是衰老的“自然结果”，而是一种疾病，一种缓慢、沉默、无情地侵蚀大脑的疾病 ^[1]。
01大脑里的两大核心病变：
患者大脑里有两个标志性病理改变，也是确诊的重要依据：^[1、2]
淀粉样蛋白斑块：堆积在神经细胞外部
神经纤维缠结：发生在神经细胞内部简单来说：β- 淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）异常聚集形成斑块，tau 蛋白过度磷酸化打结形成缠结，两者会破坏神经突触功能、损伤神经信号传递，最终造成神经元凋亡、大脑功能衰退。
02核心发病机制：^[1、2、3]
Aβ斑块：
源自淀粉样前体蛋白（APP）经BACE1和γ-分泌酶的水解；这些斑块被大脑识别为异常物质，破坏突触功能，并激活小胶质细胞释放细胞因子，引发炎症和免疫反应，直接损害神经元。
Tau缠结：
过度磷酸化的tau（由GSK-3β/CDK5介导）使微管失稳，损害轴突运输；突触传递受损，导致神经元丢失、认知功能下降。
突触功能失效：
Aβ与tau协同破坏Ca²⁺稳态及谷氨酸能/胆碱能信号传导。

图1  AD的核心病变及潜在发病机制

03目前能治吗？
坦白说：目前没有任何药物能真正逆转阿尔茨海默病。大部分治疗只能缓解症状，像是给一台生锈的机器涂上润滑油，让它再转一会儿。阿尔茨海默病的目前主要治疗方式包括支持性护理和对症治疗。现有疗法仅能缓解症状，亟需可预防、延缓或治疗疾病的新型方法。同时近年来分子机制的突破使得靶向疗法获得越来越多的关注。

1对症治疗好比“临时提神药”
目前对症治疗能提供适度的暂时缓解，但不改变疾病进程。主要分为两类：乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂 ^[1、2]。

乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)：包括多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)。它们通过可逆抑制乙酰胆碱酯酶，增加突触间隙中乙酰胆碱的可用性，暂时增强胆碱能神经传递 ^[4、5、6]。

NMDA受体拮抗剂：美金刚(memantine)是FDA批准的唯一一种NMDA受体拮抗剂，适用于中重度阿尔茨海默病。它作为非竞争性拮抗剂，在NMDA受体通道长时间激活时结合，选择性调节病理性谷氨酸信号，减少过量钙内流及随后的兴奋性毒性神经损伤[7]。

2新希望：瞄准“元凶”的武器来了？
过去十年，科学家把赌注押在了疾病修饰疗法上——也就是直接攻击Aβ斑块或tau缠结。

抗Aβ治疗策略^[2、3]：Aβ由APP经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶连续作用产生。正常情况下，Aβ生成与其蛋白水解降解保持平衡，但多种因素可导致Aβ过度产生和聚集。靶向Aβ的策略包括：调节Aβ生成、抑制Aβ聚集、增强Aβ降解以及免疫疗法。

图2  Aβ的级联反应

抗Aβ治疗策略中部分化合物的作用机制^{[8、9、10、11]}

Tau导向疗法^[2、3]：在阿尔茨海默病中，tau蛋白被过度磷酸化，导致其从微管上脱落，形成可溶性聚集体和不可溶性成对螺旋丝，最终形成神经纤维缠结。微管失稳（损害轴突运输）、可溶性高磷酸化tau及纤维性tau的直接毒性效应均参与tau介导的神经退行性变。面对tau蛋白，科学家也在尝试抗磷酸化策略（激酶抑制剂），提高tau清除率和tau聚集体降解，可惜多数III期试验结果不理想，这条路依然漫长。

图3  Tau蛋白的病理机制

目前处于临床研究中的药物治疗策略包括：^{[12、13、14]}

免疫疗法：针对释放到神经元外的不同形态tau蛋白(如semorinemab、gosuranemab)，但部分III期试验未达到主要终点。

小分子聚集抑制剂：如LMTX(III期)，设计用于溶解现有纤维。

激酶抑制剂：如tideglusib(II期)，旨在减少tau过度磷酸化。

04总结与展望
阿尔茨海默病是一种复杂的神经退行性疾病，当前干预措施涵盖生活方式调整（饮食、锻炼、睡眠优化）以及针对 Aβ 和 tau病理的药物治疗等，虽然大多精准靶向治疗还处于早期临床或临床前阶段，但至少我们看到了曙光，而不是无尽的黑暗。

05相关化合物及分子库推荐：

[1] Liu E, et al. Updates in Alzheimer's disease: from basic research to diagnosis and therapies. Translational Neurodegeneration. 2024 Sep 4;13(1):45.

[2] Zhang J, et al. Pathological mechanisms and treatment progression of Alzheimer’s disease. European Journal of Medical Research. 2025 Jul 14;30(1):625.

[3] Citron M. Alzheimer's disease: strategies for disease modification. Nature reviews Drug discovery. 2010 May;9(5):387-98.

[4] Mori E, et al. Efficacy and safety of donepezil in patients with dementia with Lewy bodies: results from a 12-week multicentre, randomised, double-blind, and placebo-controlled phase IV study. Psychogeriatrics. 2024;24(3):542–54.

[5] Farlow MR, et al. A 24-week, randomized, controlled trial of rivastigmine patch 133 mg/24 h versus 46 mg/24 h in severe Alzheimer’s dementia. CNS Neurosc Ther. 2013;19(10):745–52.

[6] Lim AWY, et al. Galantamine for dementia due to Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Cochr Database Syst Rev. 2024;11(11):1747.

[7] Schuh O, Khanna D. Review of clinical trials showing the efficacy of memantine in patients with Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement.2023;19(S21): e077315 .

[8] Doody RS, et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine. 2013 Jul 25;369(4):341-50.

[9] Honig LS, et al. Trial of solanezumab for mild dementia due to Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2018;378(4):321-330.

[10] FDA. Accelerated Approval of Aducanumab. 2021.

[11] van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.

[12] Cai W, et al. Comparative the efficacy and safety of Gosuranemab, Semorinemab, Tilavonemab, and Zagotenemab in patients with Alzheimer’s disease: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Frontiers in aging neuroscience. 2025 Jan 29;16:1465871.

[13] Gauthier S, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10062):2873–84.

[14] Lovestone S, et al. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2015;45(1):75–88.